Strategia diagnostica con imaging nucleare nel dolore toracico

Simone Bianchi MD (2), Delia Lazzeretti MD (2), Noemi Renzi (1), Stefania Catarzi (1), Andrea Tognarelli (1), Chiara Gallini, MD (3), Egidio Costanzo, MD (3), Giuseppe Pepe MD (2), Simone Vanni (2), Alberto Conti (1).

(1) Dipartimento di Emergenza e Accettazione, Azienda Sanitaria Toscana Nord-Ovest, Nuovo Ospedale Apuane, Massa-Carrara, Italia;

(2) Dipartimento di Emergenza e Accettazione, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze, Italia;

(3) Dipartimento di Medicina Nucleare, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze, Italia.

Introduction

Il dolore toracico (DT) è una causa frequente di accesso al Dipartimento di Emergenza (DE). In meno del 15% dei pazienti, che si presentano con un profilo clinico di rischio intermedio per eventi cardiovascolari, è diagnosticata un’ischemia miocardica. In questi pazienti, la diagnostica standard prevede la ripetizione di ECG e markers di danno miocardico almeno due volte durante l’osservazione clinica in PS. Successivamente sono considerati test cardiovascolari non invasivi. Il test ergometrico da sforzo (ex-ECG) è un test di prima linea valido ed economico per implementare la stratificazione prognostica. Purtroppo, la sensibilità dell’ex-ECG per l’ischemia miocardica inducibile è scarsa, se comparata a quella della scintigrafia miocardica di perfusione (ex-SPECT) (1, 2): i dati in letteratura riportano infatti una sensibilità fino al 50% per l’ex-ECG contro il 92% dall’ex-SPECT (3, 4). I dati sull’ex-ECG sono perfino peggiori nelle donne (5). Negli ultimi decenni il numero d’ischemie miocardiche inducibili rilevate all’ex-SPECT e il numero di eventi cardiaci al follow-up si è ridotto. Dati gli elevati costi dell’esame, si sono resi necessari algoritmi che ottimizzassero il suo uso (6). Lo scopo del presente studio è stato quello di aggiornare il ruolo dell’ex-SPECT nei pazienti con DT a rischio intermedio e di individuare eventuali categorie di pazienti che possano avere maggior beneficio dall’esecuzione dell’imaging nucleare.

Metodi

Popolazione

Sono stati arruolati consecutivamente i pazienti con DT valutati al DE dell’Ospedale Universitario di Careggi di Firenze (Italia) dal Gennaio 2000 al Dicembre 2014. I criteri d’inclusione erano la presenza di DT di recente insorgenza – <24 ore -. Sono stati esclusi i pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA), classe di Killip ≥2, instabilità emodinamica, o gravi comorbilità. Ogni paziente ha dato il consenso informato alla partecipazione allo studio e alla pubblicazione dei dati personali. Lo studio è stato condotto in accordo con le linee guida internazionali e con i principi della Dichiarazione di Helsinki.

Gestione dei pazienti e raccolta dati

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a una valutazione di primo livello comprendente visita clinica, ECG seriati e troponine seriate. I pazienti con DT di origine muscolo-scheletrica con ECG e troponine seriati negativi sono stati dimessi. I pazienti a rischio intermedio sono stati sottoposti a osservazione clinica, ecocardiografia basale e test ergometrico.

Identificazione delle covariate

I fattori di rischio cardiovascolare, le comorbilità e la terapia domiciliare sono stati auto riportati dai pazienti e confermati dalla revisione della documentazione clinica disponibile. Le variabili incluse nel modello sono state età, sesso, ipertensione arteriosa (IA), ipercolesterolemia, diabete mellito (DM), fumo di sigaretta, coronaropatia nota (CAD), arteriopatia periferica nota, pregresso ictus/attacco ischemico transitorio (TIA/Ictus), cardiomiopatia, insufficienza renale cronica, frequenza cardiaca (FC), pressione arteriosa sistolica (PAS). Sono stati calcolati il CHADS2 score, il CHA2DS2Vasc score, il GRACE score e il TIMI risk score (7-9). È stata considerata significativa una vasculopatia coronarica, carotidea o periferica in presenza di una lesione vasale nota ≥50% (3). DM, sindrome metabolica, e IA erano diagnosticate secondo le linee guida (10, 11). L’instabilità emodinamica era definita dalla presenza di PAS≤100 mmHg. La diagnosi di SCA era definita dalla presenza di un sottoslivellamento del tratto ST ≥ 0.1 mV o un sopraslivellamento del tratto ST ≥ 0.1 mV in almeno 2 derivazioni contigue all’ECG misurato a 60 msec dal punto J, in accordo con le Linee Guida Europee e Nordamericane (3, 9, 12). La determinazione della Troponina I cardiaca (cTnI) è stata eseguita con prelievi ematici seriati a tutti i pazienti all’ammissione e fino a 6–12 ore. I prelievi sono stati analizzati dal nostro laboratorio utilizzando la metodica di ricerca ad alta sensibilità della cTnI ADVIA Centaur TnI-Ultra (Siemens, Erlangen, Germany). Il valore cut-off della cTnI nel nostro laboratorio era 0.10 ng/mL, determinato dal 99° percentile del gruppo di controllo (9, 13, 14).

Alterazioni non ischemiche all’ECG e all’Ecocardiogramma basali

Sono stati eseguiti ECG seriati a riposo durante le prime 6 ore di gestione dei pazienti. Sono state considerate alterazioni non diagnostiche all’ECG: la presenza di un sottoslivellamento ST minore di 0.5 mm, onde T invertite asimmetriche minori di 2 mm e onde Q minori di 0.3 secondi in almeno 2 derivazioni contigue, così come un preesistente blocco di branca sinistra completo o un ritmo elettroindotto (2). Un Ecocardiogramma a riposo è stato eseguito in tutti i pazienti prima di eseguire il test da sforzo. Sono state considerate alterazioni ecocardiografiche non diagnostiche: un’ipertrofia ventricolare sinistra da lieve a moderata, una dilatazione ventricolare sinistra da lieve a moderata in assenza di ipocinesie o dissinergia, una dissinergia correlata a un blocco di branca sinistra o una stimolazione elettrica atriale o ventricolare, e un’ipocinesia da lieve a moderata in un singolo segmento. Sono stati invece considerati positivi gli ecocardiogrammi con rilievo di ipocinesia o dissinergia segmentali (16).

Test da sforzo

L’ex-SPECT è stata eseguita con 925MBq di tracciante Tecnezio-99m (technetium-99m-sestamibi) negli anni dal 2000 al 2006, e 370MBq negli anni dal 2007 al 2014. I pazienti ricevevano l’iniezione del tracciante circa un minuto prima della conclusione del massimo sforzo dopo il raggiungimento di almeno l’85% della FC massima teorica calcolata. Il test era eseguito dopo wash-out farmacologico e dopo un’osservazione di almeno 24 ore dall’ingresso in DEA. Sono stati utilizzati i criteri standard di interruzione della prova, ed era posta diagnosi di ischemia miocardica in presenza di un sottoslivellamento ST ≥1 mm misurato a 60 ms dal punto “J” associato a DT o in presenza di un sottoslivellamento ST ≥2 mm misurato a 60 ms dal punto “J” (2). I pazienti impossibilitati a eseguire l’esercizio o con preesistente blocco di branca sinistra o con ritmo ventricolare elettroindotto sono stati sottoposti a stress farmacologico e il tracciante è stato iniettato al 3° minuto di infusione del farmaco-stress. Per l’esame è stata usta una gamma-camera a 3 teste (Picker–3000XP; Philips, Cleveland, Ohio, USA). Sono state acquisite 120 proiezioni – 30 per ogni fase – su una matrice 64X64 attraverso un’orbita ellittica di 360°. Il tempo di acquisizione era 20 secondi per frame. Le immagini sono state analizzate da uno specialista radiologo nucleare dedicato (17).

Analisi di difetti di perfusione

I difetti di perfusione sono stati classificati secondo le raccomandazioni dell’American College of Cardiology/American Heart Association/American Association of Nuclear Cardiology – Linee Guida ACC/AHA/ASNC per l’uso clinico dell’imaging cardiaco con radionuclidi e Linee Guida FDA – (18). L’interpretazione semiquantitativa di deficit di perfusione all’ex-SPECT è stata eseguita secondo le Linee Guida FDA usando il modello di punteggio a 17 segmenti e 5 punti – 0 = normale, 1= lieve, 2=moderato, 3=grave and 4 = assenza di presa del tracciante – da 2 radiologi esperti, e in caso di discordanza il segmento veniva valutato da un terzo esperto. Abbiamo comunque semplificato la classificazione delle immagini di perfusione nei seguenti gruppi: normale, ipoperfuso, ed equivoco. Nella nostra casistica il gruppo “normale” comprendeva pazienti con una perfusione miocardica normale in tutti i segmenti – definiti Classe 0, con perfusione normale, nelle Linee Guida ACC/AHA/ASNC e FDA -. Il gruppo con imaging suggestive di ipoperfusione includeva pazienti con gravi deficit di perfusione segmentari, o pazienti con segmenti che non mostravano segni di perfusione – definiti classe 3, con grave ipoperfusione, e classe 4, non perfusi, dalle Linee Guida ACC/AHA/ASNC e FDA -. Il gruppo intermedio con immagini dubbie includeva pazienti con deficit di perfusione segmentari lievi-moderati – definiti come Classe 1, con leggera perfusione e Classe 2, con moderata perfusione, rispettivamente nelle linee guida ACC/AHA/ASNC e nelle guide FDA -. I pazienti sono stati ulteriormente studiati con analisi di gruppo, in particolare per quanto riguarda i pazienti categorizzati come equivoci e con deficit di perfusione segmentario lieve-moderato. I pazienti con artefatti da attenuazione diaframmatica o mammaria o con deficit di perfusione lievi-moderato e normale contrattilità di parete sono stati considerati “normali”; mentre i pazienti con deficit di perfusione lieve-moderato associati a deficit di parete – ipocinesia, acinesia – o ispessimento anomalo sono stati considerati “ipoperfusi” (17, 19, 20). In conclusione, la nostra analisi distingue due soli gruppi di pazienti: pazienti con imaging normale e pazienti con segni di ipoperfusione.

Positività allo screening e diagnosi angiografica

I pazienti con screening positivo sono stati considerati ad alto rischio per eventi cardiovascolari e sono stati inviati a eseguire una coronarografia. Abbiamo definito coronaropatia la presenza di una stenosi coronarica ≥50% oppure, nei pazienti con coronarografia negativa, il rilievo di eventi cardiovascolari – SCA, rivascolarizzazione miocardica e morte per causa cardiovascolare – al follow-up a 12 mesi. La diagnosi di SCA è stata definita secondo le Linee Guida Internazionali (3, 9).

End-point

L’end-point era il composito di stenosi coronarica ≥70% o SCA, rivascolarizzazione e morte cardiovascolare al follow-up a 12 mesi.

Follow-up

Il follow-up è stato eseguito a un anno con la revisione degli archivi del DE e intervista telefonica. Ogni evento cardiovascolare è stato analizzato e confermato dopo revisione delle cartelle cliniche, degli ECG e dei test di laboratorio.

Analisi statistica

Le variabili categoriche sono espresse come numero percentuale, mentre le variabili continue sono espresso come media±Deviazione Standard (DS). Le variabili categoriche sono state confrontate con il test del χ2 e il Pearson exact test, mentre per il confronto delle variabili continue è stato usato il t-test di Student (Wilcoxon rank-sum test). Sono stati considerati significativi valori di p a due code <0.05. Poiché vi erano differenti caratteristiche di base tra i pazienti con screening positivo e quelli con screening negativo è stato eseguito il propensity score matching per eliminare eventuali fattori confondenti (15). Il software SPSS consente la stima del propensity score attraverso la regressione logistica con il metodo nearest-neighbor matching. Il software fornisce dettagliati resoconti statistici e grafici. È stata eseguita un’analisi con raggruppamento 5:1 al propensity score per ogni paziente. Per assicurare un buon appaiamento, è stato usato un calibro – ovvero la massima differenza consentita tra due partecipanti – di 0,15. Le variabili incluse nel modello erano età, sesso, ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, fumo di sigaretta, coronaropatia nota, vascolopatia periferica nota, pregresso ictus o TIA, cardiomiopatia, IRC, FC, PAS, TIMI score, GRACE score, CHA2DS2Vasc, CHADS2 score, e Florence Prediction Rule (FPR). È stata eseguita un’analisi di Cox per identificare i predittori indipendenti dell’endpoint primario. Sono state eseguite analisi di sensibilità attraverso l’analisi univariata per tutte le variabili cliniche e per le comorbilità considerate nello studio. Le variabili cliniche con un valore di p<0.05 sono state inserite nell’analisi multivariata. È stata inoltre eseguita un’analisi Receiver Operator Curve (ROC) per individuare i cut-off con migliore sensibilità/specificità. I confronti sono stati eseguiti nella popolazione sottoposta al propensity score. Tutti i calcoli sono stati eseguiti utilizzando SPSS versione 21 – SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA -.

Risultati

Dei 1233 pazienti che hanno eseguito un’ex-SPECT, 1225 – età 65±12 anni, 43% femmine, range 30-92 anni – sono stati arruolati nello studio a seguito dell’analisi del propensity score 1:5. Undici pazienti sono stati persi al follow-up, quindi 1214 sono i pazienti inclusi nell’analisi. Le caratteristiche di base dei pazienti stratificate per la presenza di fattori di rischio coronarico o in base agli score di rischio clinici e per la positività all’ex-SPECT sono mostrate nella Tabella 1. La Figura 1 mostra i risultati di valutazione clinica, gestione e outcome al follow-up a un anno. Era presente ipertensione nel 37% dei casi, disglicemia. – comprensiva di DM o sindrome metabolica – nel 22%, e Alterazioni ECG/Eco nel 13%. I pazienti con elevato score di rischio o disglicemia avevano un rischio maggiore di eventi cardiovascolari al follow-up. All’analisi multivariata un’ex-SPECT o un ex-ECG positivi, la presenza di Alterazioni ECG/Eco e un CHA2DS2Vasc-score >1 sono risultati predittori indipendenti dell’end-point – Tabella 2 -. L’ex-SPECT aveva la migliore sensibilità, valore predittivo negativo e accuratezza rispetto alle altre variabili, mentre la specificità era minore – Tabella 3 -. L’area sotto la curva ROC e la c-statistic dell’ex-SPECT – 0.85, 95% Intervallo di Confidenza, (IC), 0.82-0.89 – era significativamente maggiore rispetto all’ex-ECG – 0.59, IC 0.54-0.64 -, alle Alterazioni ECG/Eco – 0.66, IC 0.61-0.71 – e al GRACE score – 0.64, IC 0.60-0.68 -; p<0.001 per tutti i confronti – Figura 2 -. Nelle donne l’area sotto la curva ROC dell’ex-ECG era molto inferiore rispetto all’ex-SPECT [0.55 – IC 0.47-0.63 – vs 0.83 – IC 0.77-0.89 -, p<0.001] e la specificità era molto alta – ≥90% – nelle donne con ipertensione, DM, sindrome metabolica.
La Tabella 4 mostra le variazioni nel tempo, dal 2000 al 2014, nel ricorso all’ex-SPECT nello screening dei pazienti con DT.

Figura 1:

Andamento nel tempo della valutazione clinica e outcome principale al follow-up a un anno dei pazienti arruolati nello studio ed inviati al test provocativo (n=1225).

Figura 2:

Area sotto la curva ROC ottenuta dall’analisi multivariata costruito con ex-SPECT, ex-ECG, Alterazioni ECG/Eco e GRACE-score.
Ex-SPECT, linea nera: area 0.85, 95%IC 0.82-0.89; ex-ECG, linea nera trattegiata: area 0.59, CI 0.54-0.64, Alterazioni ECG/Eco, linea grigia tratteggiata: area 0.66, CI 0.61-0.71; GRACE-score, linea grigia: area 0.64, CI 0.60-0.68; p<0.001 per tutti i confronti.

Discussion

Il presente studio, condotto su una vasta coorte di 1225 pazienti in 15 anni, conferma che la scintigrafia miocardica implementa la stratificazione prognostica dei pazienti con DT al PS. Infatti, la sensibilità e l’area sotto la curva ROC dell’ex-SPECT sono significativamente maggiori rispetto all’ex-ECG, alle Alterazioni ECG/Eco e alle variabili cliniche.umerosi test provocativi. È stimato che l’imaging cardiovascolare sia responsabile fino a un terzo della spesa dei DE (5-7), a fronte di una bassa prevalenza di diagnosi di malattia coroIl DT di recente insorgenza è un sintomo comune nel DE ed è causa di ricorso a nnarica (2, 21-23). Per tali motivi la costosa ex-SPECT necessita di essere inclusa in appropriate strategie diagnostiche (6).

I pazienti con Alterazioni ECG/Eco, coronaropatia nota ed elevati punteggi agli score clinici di rischio hanno dimostrato, nel presente studio, maggiori positività all’ex-SPECT e maggiori tassi di end-point postivo, motivo per cui l’ex-SPECT in questi pazienti mantiene un’elevata appropriatezza. Le donne erano invece meno frequentemente positive al test suggerendo il ricorso all’ex-SPECT solo in presenza di caratteristiche di alto rischio clinico. In particolare nelle donne era mantenuta un’elevata specificità per l’endpoint e quindi un’elevata appropriatezza per l’ex-SPECT in presenza di ipertensione o disglicemia.

Nella nostra casistica sono confermati gli elevati valori di sensibilità e valore predittivo negativo dell’ex-SPECT identificati in precedenti studi (17, 19). La sensibilità e la specificità dell’ex-SPECT per la CAD riportate sono rispettivamente 87% and 73%, sia in setting ambulatoriale sia nelle Unità di DT (17, 18, 20). L’ex-SPECT è costo-efficace se oltre alla semplice esclusione di una SCA si pone l’obiettivo di escludere una CAD >50% e per ottenere una rapida dimissione del paziente. Nel nostro studio abbiamo utilizzato il cut-off di stenosi coronarica >70% per escludere una CAD in assenza di SCA, in modo da evitare di ospedalizzare i pazienti con coronaropatia stabile. Per questo motivo i nostri dati hanno una elevate sensibilità e una relativamente scarsa specificità (18, 24). Numerosi studi hanno dimostrato che la SPECT consente la valutazione simultanea della motilità delle pareti, e che consente di distinguere i difetti di perfusione dagli artefatti di attenuazione da parte dei tessuti molli. L’ex-SPECT permette quindi di identificare una normale perfusione miocardica consentendo la dimissione e la gestione ambulatoriale del paziente allo scopo di identificare una eventuale sottostante CAD (17-19). In considerazione della relativamente scarsa disponibilità di imaging nucleare e del costo correlato al suo uso, la possibilità di selezionare i pazienti che realmente possono trarre beneficio dall’ex-SPECT è di grande interesse per i DE con un elevato numero di accessi. I risultati del presente studio confermano l’appropriatezza del ricorso all’ex-SPECT nei pazienti con DT e Alterazioni ECG/Eco e nei pazienti con elevati valori agli score clinici. I nostri dati suggeriscono inoltre il ruolo dell’ex-SPECT nelle donne con ipertensione e disglicemia.

Conclusions

L’ex-SPECT è ancora un valido strumento di stratificazione dei pazienti con DT ed ECG non diagnostico a rischio intermedio di eventi cardiovascolari e aggiunge valore prognostico incrementale all’ex-ECG. L’ex-SPECT è costo-efficace nei pazienti con alterazioni ECG/Eco basali non ischemiche ed elevati score clinici di rischio. Nelle donne l’ex-SPECT risulta appropriata in presenza di ipertensione arteriosa e disglicidemia

Bibliografia

Gibbons RJ, Balady GJ, Bricker JT, Chaitman BR, Fletcher GF, Froelicher VF, Mark DB, McCallister BD, Mooss AN, O’Reilly MG, Winters WL, Antman EM, Alpert JS, Faxon DP, Fuster V, Gregoratos G, Hiratzka LF, Jacobs AK, Russell RO, Smith SC. ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: Summary article – A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines). Circulation. 2002;106:1883-1892.
Amsterdam EA, Kirk JD, Bluemke DA, Diercks D, Farkouh ME, Garvey JL, Kontos MC, McCord J, Miller TD, Morise A, Newby LK, Ruberg FL, Scordo KA, Thompson PD. Testing of Low-Risk Patients Presenting to the Emergency Department With Chest Pain A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2010;122:1756-1776.
Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Budaj A, Bugiardini R, Crea F, Cuisset T, Di Mario C, Ferreira JR, Gersh BJ, Gitt AK, Hulot JS, Marx N, Opie LH, Pfisterer M, Prescott E, Ruschitzka F, Sabate M, Senior R, Taggart DP, van der Wall EE, Vrints CJM, Knuuti J, Valgimigli M, Bueno H, Claeys MJ, Donner-Banzhoff N, Erol C, Frank H, Funck-Brentano C, Gaemperli O, Gonzalez-Juanatey JR, Hamilos M, Hasdai D, Husted S, James SK, Kervinen K, Kolh P, Kristensen SD, Lancellotti P, Maggioni AP, Piepoli MF, Pries AR, Romeo F, Ryden L, Simoons ML, Sirnes PA, Steg PG, Timmis A, Wijns W, Windecker S, Yildirir A, Zamorano JL. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. European Heart Journal. 2013;34:2949-3003.
Fihn SD, Gardin JM, Abrams J, Berra K, Blankenship JC, Dallas AP, Douglas PS, Foody JM, Gerber TC, Hinderliter AL, King SB, III, Kligfield PD, Krumholz HM, Kwong RY, Lim MJ, Linderbaum JA, Mack MJ, Munger MA, Prager RL, Sabik JF, Shaw LJ, Sikkema JD, Smith CR, Jr., Smith SC, Jr., Spertus JA, Williams SV. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2012;60:e44-e164.
Daugherty SL, Magid DJ, Kikla JR, Hokanson JE, Baxter J, Ross CA, Masoudi FA. Gender differences in the prognostic value of exercise treadmill test characteristics. Am Heart J. 2011;161:908-914.
Rozanski A, Gransar H, Hayes SW, Min J, Friedman JD, Thomson LE, Berman DS. Temporal trends in the frequency of inducible myocardial ischemia during cardiac stress testing: 1991 to 2009. J Am Coll Cardiol 2013;61:1054-1065.
Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285:2864-2870.
Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuchis G, Mautner B, Corbalan R, Radley D, Braunwald E. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA. 2000;284:835-842.
Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, Caso P, Dudek D, Gielen S, Huber K, Ohman M, Petrie MC, Sonntag F, Uva MS, Storey RF, Wijns W, Zahger D, Bax JJ, Auricchio A, Baumgartner H, Ceconi C, Dean V, Deaton C, Fagard R, Funck-Brentano C, Hasdai D, Hoes A, Knuuti J, Kolh P, McDonagh T, Moulin C, Poldermans D, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Torbicki A, Vahanian A, Windecker S, Windecker S, Achenbach S, Badimon L, Bertrand M, Botker HE, Collet JP, Crea F, Danchin N, Falk E, Goudevenos J, Gulba D, Hambrecht R, Herrmann J, Kastrati A, Kjeldsen K, Kristensen SD, Lancellotti P, Mehilli J, Merkely B, Montalescot G, Neumann FJ, Neyses L, Perk J, Roffi M, Romeo F, Ruda M, Swahn E, Valgimigli M, Vrints CJ, Widimsky P. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32:2999-3054.
Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA. 2002;287:356-359.
Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, Cifkova R, Clement D, Coca A, Dominiczak A, Erdine S, Fagard R, Farsang C, Grassi G, Haller H, Heagerty A, Kjeldsen SE, Kiowski W, Mallion JM, Manolis A, Narkiewicz K, Nilsson P, Olsen MH, Rahn KH, Redon J, Rodicio J, Ruilope L, Schmieder RE, Struijker-Boudier HA, Van Zwieten PA, Viigimaa M, Zanchetti A. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009;27:2121-2158.
Steg G, James SK, Atar D, Badano LP, Blomstrom-Lundqvist C, Borger MA, Di Mario C, Dickstein K, Ducrocq G, Fernandez-Aviles F, Gershlick AH, Giannuzzi P, Halvorsen S, Huber K, Juni P, Kastrati A, Knuuti J, Lenzen MJ, Mahaffey KW, Valgimigli M, van’t Hof A, Widimsky P, Zahger D. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal 2012;33:2569-2619.
Agewall S, Giannitsis E, Jernberg T, Katus H. Troponin elevation in coronary vs. non-coronary disease. Eur Heart J. 2011;32:404-411.
Thygesen K, Mair J, Katus H, Plebani M, Venge P, Collinson P, Lindahl B, Giannitsis E, Hasin Y, Galvani M, Tubaro M, Alpert JS, Biasucci LM, Koenig W, Mueller C, Huber K, Hamm C, Jaffe AS. Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acute cardiac care(dagger). European Heart Journal. 2010;31:2197-2204B.
Austin PC, Small DS. The use of bootstrapping when using propensity-score matching without replacement: a simulation study. Stat Med. 2014;33:4306-4319.
Cheitlin MD, Armstrong WF, Aurigemma GP, Beller GA, Bierman FZ, Davis JL, Douglas PS, Faxon DP, Gillam LD, Kimball TR, Kussmaul WG, Pearlman AS, Philbrick JT, Rakowski H, Thys DM, Antman EM, Smith SC, Alpert JS, Gregoratos G, Anderson JL, Hiratzka LF, Faxon DP, Hunt SA, Fuster V, Jacobs AK, Gibbons RJ, Russell RO. ACC/AHA/ASE 2003 guideline update for the clinical application of echocardiography: Summary article – A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASE committee to update the 1997 guidelines for the clinical application of echocardiography). Circulation. 2003;108:1146-1162.
Hendel RC, Berman DS, Di Carli MF, Heidenreich PA, Henkin RE, Pellikka PA, Pohost GM, Williams KA. ACCF/ASNC/ACR/AHA/ASE/SCCT/SCMR/SNM 2009 Appropriate Use Criteria for Cardiac Radionuclide Imaging: A Report of the American College of Cardiology Foundation Appropriate Use Criteria Task Force, the American Society of Nuclear Cardiology, the American College of Radiology, the American Heart Association, the American Society of Echocardiography, the Society of Cardiovascular Computed Tomography, the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance, and the Society of Nuclear Medicine. J Am Coll Cardiol. 2009;53:2201-2229.
Klocke FJ, Baird MG, Lorell BH, Bateman TM, Messer JV, Berman DS, O’Gara PT, Carabello BA, Russell RO, Jr., Cerqueira MD, St John Sutton MG, DeMaria AN, Udelson JE, Kennedy JW, Verani MS, Williams KA, Antman EM, Smith SC, Jr., Alpert JS, Gregoratos G, Anderson JL, Hiratzka LF, Faxon DP, Hunt SA, Fuster V, Jacobs AK, Gibbons RJ, Russell RO. ACC/AHA/ASNC guidelines for the clinical use of cardiac radionuclide imaging–executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASNC Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Clinical Use of Cardiac Radionuclide Imaging). Circulation. 2003;108:1404-1418.
Udelson JE, Beshansky JR, Ballin DS, Feldman JA, Griffith JL, Handler J, Heller GV, Hendel RC, Pope JH, Ruthazer R, Spiegler EJ, Woolard RH, Selker HP. Myocardial perfusion imaging for evaluation and triage of patients with suspected acute cardiac ischemia: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:2693-2700.
Hachamovitch R, Berman DS, Kiat H, Cohen I, Friedman JD, Shaw LJ. Value of stress myocardial perfusion single photon emission computed tomography in patients with normal resting electrocardiograms: an evaluation of incremental prognostic value and cost-effectiveness. Circulation 2002;105(7):823-829.
Carr JJ, Hendel RC, White RD, Patel MR, Wolk MJ, Bettmann MA, Douglas P, Rybicki FJ, Kramer CM, Woodard PK, Shaw LJ, Yucel EK. 2013 appropriate utilization of cardiovascular imaging: a methodology for the development of joint criteria for the appropriate utilization of cardiovascular imaging by the American College of Cardiology Foundation and American College of Radiology. J Am Coll Cardiol. 2013;61:2199-2206.
Kramer CM. Cardiovascular Imaging and Outcomes – PROMISEs to Keep. N Engl J Med. 2015; 372:1366-7
Douglas PS, Hoffmann U, Patel MR, Mark DB, Al-Khalidi HR, Cavanaugh B, Cole J, Dolor RJ, Fordyce CB, Huang M, Khan MA, Kosinski AS, Krucoff MW, Malhotra V, Picard MH, Udelson JE, Velazquez EJ, Yow E, Cooper LS, Lee KL. Outcomes of Anatomical versus Functional Testing for Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2015; 372:1291-300
Sabharwal NK, Stoykova B, Taneja AK, Lahiri A. A randomized trial of exercise treadmill ECG versus stress SPECT myocardial perfusion imaging as an initial diagnostic strategy in stable patients with chest pain and suspected CAD: cost analysis. J Nucl Cardiol. 2007;14:174-186.