La terapia antibiotica empirica ragionata: un approccio mirato e precoce nel paziente settico

M. Crapis e coll.

Introduzione

Il paziente in situazione di sepsi o di shock settico deve essere considerato a rischio di rapido peggioramento se non viene applicata una tempestiva ed aggressiva terapia antibiotica. I batteri patogeni responsabili di quadri di sepsi andrebbero raggruppati in sottogruppi a seconda dell’ospite infetto e del quadro clinico provocato, in modo da evitare la sovraesposizione a farmaci antibatterici o l’utilizzo di terapie scarsamente efficaci per il paziente nel breve periodo.

Emerge chiaramente, infatti, la necessità di un’ampia copertura (ragionevolmente, la più ampia possibile) per la salvaguardia del paziente, ma deve essere altrettanto importante un’ottica di “ecologia” ed “economia” nell’uso dell’antibiotico, la cui sovraesposizione lo può rendere inefficace in un tempo sorprendentemente breve (lezione che purtroppo è stata dolorosamente imparata con i fluorochinolonici nelle infezioni urinarie).

La letteratura, sebbene non abbia ancora prodotto delle linee guida vere e proprie per l’approccio al paziente infettivo critico in dipartimento di emergenza, specie per le prime ore, permette però di identificare dei fattori di rischio più o meno importanti per la colonizzazione, e quindi l’infezione, da batteri atipici in un determinato paziente, a seconda del quadro clinico prospettato. Di seguito elenchiamo i principali tra questi fattori di rischio, quelli che si ritrovano più spesso in letteratura e quindi quelli su cui è probabilmente più opportuno focalizzarsi nel cercare un bilancio tra efficacia del trattamento e stewardship antibiotica.

I “big killers”, i batteri resistenti e letali in questo setting di criticità sono da ricercarsi nello stafilococco aureo meticillino-resistente (MRSA), nei produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL, in particolare ceppi di Escherichia Coli) e nello Pseudomonas Aeruginosa. Questi batteri sono tipicamente associati alla permanenza in strutture ospedaliere e/o alle pregresse terapie antibiotiche, ma vi possono essere altre situazioni in cui è indicato, e spesso estremamente vantaggioso, pensare precocemente ad un loro coinvolgimento.

Principali fattori di rischio per MRSA

Pregressa colonizzazione e/o infezione da MRSA (negli ultimi 12 mesi).
Emodialisi e dialisi peritoneale.
Paziente portatore di CVC e cateteri vascolari a permanenza.
Multipli cicli di terapia antibiotica (es: almeno 5-10 giorni negli ultimi 30 in particolare con fluorochinolonici).

Principali fattori di rischio per ESBL

Pregressa colonizzazione e/o infezione da ESBL (negli ultimi 12 mesi).
Prolungata ospedalizzazione (mediana di 10 giorni), in particolare in UTI, RSA, hospice ed in reparti ad alta endemia.
Multipli cicli di terapia antibiotica (almeno 5 giorni negli ultimi 30 in particolare con FQ, cefalosporine e betalattamici protetti).
Cateteri vescicali a permanenza.

Principali fattori di rischio per Pseudomonas Aeruginosa

Pregressa colonizzazione e/o infezione da Aeruginosa (negli ultimi 12 mesi).
Multipli cicli di terapia antibiotica (almeno 5 giorni negli ultimi 30 in particolare con FQ).
Anatomia polmonare sovvertita con infezioni ricorrenti (es: bronchiectasie).
Fibrosi cistica.
Prolungato utilizzo della terapia steroidea.
Diabete mellito non controllato, specie se in quadro di scompenso diabetico e/o piede diabetico.

A questi batteri sono da aggiungere i batteri multi-resistenti (Multi-drug reststant o MDR), microorganismi sottoposti ad elevata pressione di selezione evolutiva che possono raccogliere resistenze contemporanee a diversi farmaci e che purtroppo cominciamo a trovare sempre più spesso, soprattutto in setting di lungodegenza o terapia intensiva.

Paziente immunodepresso

Un altro fattore di rischio importante di cui tenere conto è l’immunodepressione dell’ospite. I criteri per definire un paziente immunodepresso variano a seconda delle linee guida, ma quelli che sono più largamente accettati (e che dimostrano un effettivo aumento dell’incidenza di infezione grave da batteri atipici) sono i seguenti:

Paziente HIV sieropositivo in fase avanzata (CD4 < 200/microL).
Paziente sottoposto a trapianto di midollo e/o organo solido.
Trattamento chemioterapico entro i precedenti 60 giorni.
Terapia steroidea (prednisone 20mg/die ed equivalenti) da almeno 6 settimane.
Neutropenia persistente (sotto i 1500/microL).

Modalità di somministrazione degli antibiotici

Vale la pena ricordare ancora come gli antibiotici si dividano in due categorie.

Da una parte i tempo-dipendenti (le penicilline sono l’esempio più classico) in cui è necessario che una data concentrazione di antibiotico permanga nel sangue e quindi nel sito di infezione per il maggior tempo possibile, rendendo necessaria una somministrazione bimodale che contempli una dose da carico (indipendente dall’attività degli emuntori) ed una successiva ripartizione della quantità totale di farmaco che ne permetta le minime variazioni possibili di concentrazione (fino all’infusione continua).

Dall’altra, i farmaci concentrazione-dipendenti (tipicamente i fluorochinoloni e gli aminoglicosidi) che hanno un effetto legato alla massima concentrazione raggiungibile, e quindi si giovano di sommininistrazioni di alti dosaggi che vengono poi ripetuti a scadenze man mano più distanziate al calare della funzione emuntoria.

Allergia ai betalattamici

Un’ultima considerazione a riguardo di una delle classi di farmaci più frequentemente chiamata in causa dal punto di vista allergico. Essendo le penicilline un caposaldo della terapia antibiotica nel paziente settico, è buona norma, se possibile, evitare di bollare come allergici pazienti che riferiscano una qualunque reazione al farmaco in precedenza. La diarrea e una certa dispepsia sono effetti avversi comuni nell’utilizzo dell’amoxicillina protetta, ma non sono da considerarsi reazioni allergiche. Anche il vomito o altre reazioni minori potrebbero essere ignorate (anche considerando il setting di stretto monitoraggio in cui i farmaci potenzialmente allergenici verrebbero somministrati).

Per quanto riguarda la possibile cross-reazione tra penicilline e cefalosporine, diversi studi hanno messo in luce bassissime probabilità. Vale la pena segnalare come un’allergia alle vecchie penicilline possa causare reazioni alle aminopenicilline in meno del 2% dei casi, mentre curiosamente sia crossreattiva in circa il 3% dei casi considerando le cefalosporine (principalmente le più antiche). Tutte le allergie ai betalattamici non precludono l’utilizzo dei carbapenemici, cui si assistono cross-reazioni in meno dell’1% dei casi. Per quanto concerne i monobattami, si segnala la sola cross-reazione tra aztreonam e ceftazidime.

Schemi di terapia

Nella presente pubblicazione si è scelto di non presentare schemi preconfezionati di terapia antibiotica mirata alle diverse tipologie di pazienti e di sospetto di localizzazione dell’infezione, in quanto tali schemi devono essere elaborati sulla base dei dati epidemiologici e di resistenza analizzati e discussi a livello locale (regionale o di azienda/ospedale). Si è ritenuto utile fornire in appendice uno schema sinottico relativo alla modalità di somministrazione dei principali antibiotici.

Farmaco	Dose da carico	Posologia	Adattamento
Amikacina	NON CARICO	15-20mg/Kg ogni 24h	CrCl>80ml/min
		12mg/Kg ogni 24h	CrCl 60-80ml/min
		7,5mg/Kg ogni 24h	CrCl 40-60ml/min
		4mg/Kg ogni 24h	CrCl 30-40ml/min
		7,5mg/Kg ogni 48h	CrCl 20-30ml/min
		4mg/Kg ogni 48-72h	CrCl 10-20ml/min
		7,5mg/Kg ogni 48h + 3,25mg/Kg AD	Emodialisi
		7,5mg/Kg ogni 24h	CVVH
Amoxicillina / Clavulanato	NON CARICO	2gr ogni 6 ore	CrCl>50ml/min
		1gr ogni 6 ore fino a 250-500mg ogni 8-12 ore	CrCl 10-50ml/min
		250-500mg ogni 24h	CrCl <10ml/min o emodialisi
		–	CRRT
Ceftarolina	NON CARICO	600mg da infondere in 60 min ogni 12 ore	CrCl>50ml/min
		400mg da infondere in 60 min ogni 12 ore	CrCl 30-50ml/min
		300mg da infondere in 60 min ogni 12 ore	CrCl 15-30ml/min
		200mg da infondere in 60 min ogni 12 ore	CrCl <15ml/min
		–	CRRT
Ceftazidime	2gr in due ore	6gr da infondere in 24 ore in IC	CrCl>50ml/min
		4gr da infondere in 24 ore in IC	CrCl 30-50ml/min
		2gr da infondere in 24 ore in IC	CrCl 10-30ml/min
		2gr da infondere in 24-48 ore in IC	CrCl <10ml/min
		2gr da infondere in 24-48 ore in IC + 1gr AD	emodialisi
		1-2gr da infondere in 12-24 ore in IC	CRRT
Ceftriaxone	NON CARICO	2gr ogni 24 ore	–
		2gr ogni 12 ore	Infezioni SNC
Ceftolozane / Tazobactam	NON CARICO	1000/500mg da infondere ogni 8 ore in 60min	CrCl>50ml/min
		500/250mg da infondere ogni 8 ore in 60min	CrCl 30-50ml/min
		250/125mg da infondere ogni 8 ore in 60min	CrCl <30ml/min
	carico 500/250	100/50mg ogni 8 ore da infondere post dialisi	emodialisi
Ciprofloxacina	NON CARICO	400mg ev ogni 8ore	CrCl>30ml/min
		200-400mg ev ogni 12-24ore	CrCl<30ml/min
		400mg ogni 24 ore	emodialisi
		200-400mg ogni 12 ore	CRRT
Clindamicina	NON CARICO	600mg ev ogni 6ore	–
Daptomicina	NON CARICO	8-10mg/Kg da infondere in 20 min ogni 24 ore	CrCl>30ml/min
		8-10mg/Kg da infondere in 20 min ogni 48 ore	CrCl<30ml/min
		8-10mg/Kg da infondere in 20 min ogni 48 ore + 50% della dose AD	emodialisi
		8-10mg/Kg da infondere in 20 min ogni 48 ore	CRRT
Gentamicina	NON CARICO	3mg/Kg in monosomministrazione ogni 24 ore	CrCl>30ml/min
		3mg/Kg in monosomministrazione ogni 48 ore	CrCl<30ml/min ed emodialisi
		3mg/Kg in monosomministrazione ogni 24-48 ore	CRRT
Imipenem	–	1000mg da infondere in un’ora ogni 6 ore	CrCl>50ml/min
		500-250mg da infondere in un’ora ogni 8-12 ore	CrCl 10-50ml/min e
		500mg ogni 6 ore	CRRT
Levofloxacina (anche orale)	NON CARICO	500mg ogni 12 ore	CrCl>100ml/min
		750mg ogni 24 ore	CrCl 70-100ml/min
		500mg ogni 24 ore	CrCl 40-70ml/min
		500mg ogni 48 ore	CrCl 20-40ml/min
		250mg ogni 48 ore	CrCl <20ml/min
		500mg ogni 48 ore	Emodialisi e CRRT
Linezolid (anche orale)	NON CARICO	600mg ogni 12 ore	–
Meropenem	2gr in due ore	1gr da infondere ogni 6 ore in IC	CrCl>50ml/min
		500mg da infondere ogni 6 ore in IC	CrCl 25-50ml/min
		250mg da infondere ogni 6 ore in IC	CrCl 10-25ml/min
		125mg da infondere ogni 6 ore in IC	CrCl <10ml/min
		500mg da infondere ogni 6 ore in IC	CRRT
Meropenem HD	2gr in due ore	1,5gr da infondere ogni 6 ore in IC	CrCl>50ml/min
Piperacillina / Tazobactam	4.5gr in due ore	18gr in IC	CrCl>50ml/min
		9gr in IC	CrCl 20-50ml/min
		6.75gr in IC	CrCl <20ml/min
		6.75gr in IC + 0.75gr AD	Emodialisi
		13.5gr in IC	CRRT
Telavancina	NON CARICO	10mg/Kg ogni 24h	CrCl>50ml/min
		7,5mg/Kg ogni 24h	CrCl 30-50ml/min
		10mg/Kg ogni 48h	CrCl <30ml/min
		–	Emodialisi e CRRT
Tigeciclina	100mg	50mg ogni 12 ore	–
Vancomicina	1gr in due ore	Vd nomogramma	Vd nomogramma

Antifungini
Fluconazolo	800mg	400mg ogni 24 ore	CrCl>50ml/min
		200mg ogni 24 ore	CrCl 10-50ml/min
Caspofungin	70mg in 60 min nelle prime 24 ore	Successivamente 50mg in 60 min ogni 24 ore