La Sepsi: nuova definizione ed evoluzione nei criteri di gestione

Coordinamento: Mario Calci

Editing: Francesco Cugini, Mario Calci, Marina Della Pietra

Sara Bignulin (Palmanova)

Dario Cappello (Tolmezzo)

Massimo Crapis (Pordenone)

Francesco Cugini (Latisana)

Simona Di Filippi (Spilimbergo)

Sonia Cogo (Spilimbergo)

Paolo Onorato (Udine)

Elisa Pontoni (Pordenone)

Savino Russo (Trieste)

Mascia Scaini (Palmanova)

Claudio Scarparo (Udine)

Maria Francesca Zamaro (Udine)

Maria Giacomina Nieddu (San Vito)

Abstract

Presentazione

La sepsi è una patologia “tempo dipendente”, il cui esito clinico dipende dalla rapidità del riconoscimento e dall’efficacia della gestione clinica a partire dalla prima ora. Nonostante le evidenze scientifiche a supporto di ciò siano solide e confermate negli anni, e vi siano campagne internazionali che ne promuovono l’applicazione, non si è ancora diffusa in maniera capillare nel mondo dell’Emergenza – Urgenza l’uso di pratiche cliniche ottimali per la gestione del paziente settico. Tale gap gestionale è dovuto a diversi fattori: la complessità dei protocolli di gestione fino ad oggi proposti, la mancata percezione della sepsi come patologia tempo-correlata in un ambito, quello del Pronto Soccorso, sempre in lotta con il tempo e con la gestione di urgenze contemporanee, ed infine la difficoltà che spesso si incontra ad individuare precocemente il paziente settico.

La comprensione della fisiopatologia della sepsi e di conseguenza delle corrette modalità di approccio è in continua e rapida evoluzione: recenti studi multicentrici hanno dimostrato l’efficacia di approcci più semplici rispetto ai precedenti protocolli di gestione (PROCESS, ARISE, PROMISE), mentre la nuova definizione di sepsi (Sepsi – III) propone un modello per differenziare con maggior chiarezza le situazioni di normale risposta dell’ospite all’agente infettante, dalla sepsi vera e propria (intesa come risposta inappropriata sistemica con danno d’organo secondario) e dallo shock settico (sepsi associata ad ipotensione refrattaria e sofferenza cellulare sistemica); il dibattito infine è ancora aperto sulla corretta gestione dell’instabilità emodinamica, ed in particolare sulla quantità di liquidi da somministrare e sulle migliori modalità di monitoraggio.

Alla luce di quanto sopra appare importante, in una realtà piccola e omogenea come quella del Friuli Venezia Giulia, definire un protocollo di gestione del paziente settico in PS che tenga conto dell’evoluzione scientifica, del contesto organizzativo dei PS regionali e delle opportunità offerte dal sistema informatico unico di gestione del PS.

E’ quindi nato un gruppo di lavoro medico ed infermieristico, che coinvolge tutti gli ospedali regionali e che si pone i seguenti obiettivi:

elaborazione di nuovi criteri di riconoscimento del paziente potenzialmente settico al Triage
elaborazione di un protocollo di gestione del paziente con sepsi e shock settico in PS nelle prime 3 ore ed in Medicina d’Urgenza – ADE nelle seguenti 6 ore
implementazione del protocollo nell’ambito dei PS regionali
avvio di una fase preliminare di analisi dei dati dei pazienti accolti in PS per sepsi
progettazione di uno studio prospettico di validazione dei nuovi criteri di diagnosi di sepsi (SOFA e qSOFA).

Il convegno ha rappresentato un importante momento di riflessione e l’occasione per presentare la proposta di protocollo regionale.

Speriamo che il materiale qui raccolto possa promuovere lo sviluppo di una migliore coscienza del problema e di una gestione precoce ed appropriata in tutti i PS della regione.

La Sepsi: nuova definizione ed evoluzione nei criteri di gestione

La sepsi è una delle situazioni cliniche emergenti a livello mondiale, la cui incidenza e mortalità è in continuo aumento, ed è destinata ad incidere sempre di più sui sistemi sanitari. I dati relativi all’andamento epidemiologico evidenziano un’incidenza nell’Unione Europea di circa 90 casi per 100.000 abitanti/anno, con una stima di 1,4 milioni di casi di sepsi l’anno e con un tasso di mortalità che oscilla, a seconda delle aree interessate, tra il 20 e il 40%.

L’incidenza della sepsi è in costante aumento come conseguenza di più fattori come l’invecchiamento della popolazione, l’aumentata sopravvivenza a malattie croniche e neoplastiche, l’estendersi di terapie immunosoppressive e antibiotiche. In ambito ospedaliero poi, l’utilizzo di procedure diagnostiche e terapeutiche con un’elevata invasività e l’impiego di alcuni devices potenziali sorgenti di infezione aumentano il rischio di sviluppare quadri settici in pazienti già in condizioni precarie.

Nonostante l’impegno di molte società scientifiche ed il numero crescente di pubblicazioni sull’argomento, non vi è ancora nella comunità medica e di conseguenza anche a livello sociale, una sufficiente coscienza della rilevanza del problema e della sua natura di patologia tempo-dipendente, al pari di IMA, Ictus, Trauma. Le motivazioni di questo ritardo sono molteplici, in parte legate alla complessità di riconoscimento del paziente settico, complice una presentazione spesso subdola e di difficile inquadramento, in parte alle incertezze legate alla stessa definizione ed alla comprensione dei meccanismi patogenetici e di conseguenza delle migliori strategie terapeutiche. Nel 2001 l’importante studio di Rivers¹, dimostrando che il protocollo della Early Goal Directed Therapy poteva modificare in maniera significativa l’esito per il paziente, ha avuto un’importanza fondamentale nel riconoscere il carattere tempo-dipendente della sepsi e nel suggerire la necessità di un protocollo di gestione già dal primo momento in Pronto Soccorso. I risultati dello studio di Rivers sono stati quindi ripresi nelle Linee Guida della Surviving Sepsis Campaign fino dalla prima stesura del 2004² e mantenuti nelle stesure del 20083 e del 20124 per la formulazione dei Bundle di gestione a 3 e 6 ore.

Negli anni l’approccio dell’EGDT è stato messo seriamente in discussione. La pubblicazione nel 2014 di 3 grossi studi multicentrici: ProCESS5 (Protocol-Based Care for Early Septic Shock) condotto in USA, ARISE6 (Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation) in Australia e Nuova Zelanda, ProMISE7 (Protocolized Management in Sepsis) in UK, ha dimostrato la sostanziale parità di efficacia di un trattamento standard, basato sul giudizio del clinico, con il protocollo dell’EGDT.

Di fatto ad oggi, nonostante la mole di studi pubblicati sull’argomento, restano ancora molte incertezze e motivi di ampia discussione per quanto riguarda la sepsi, in particolare relativamente a patogenesi, epidemiologia, e terapia ottimale.

Nel 2016 è stata pubblicata la nuova definizione della sepsi8 mentre a inizio 2017 sono state pubblicate le nuove Linee Guida della Surviving Sepsis Campaign⁸.

Di seguito analizzeremo brevemente gli elementi più rilevanti della nuova definizione.

La nuova definizione di Sepsi (SEPSIS III)

La definizione di sepsi accettata fino all’inizio del 2016, era stata formulata nel 1992 dal Consensus Conference Committee dell’American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine9 e faceva riferimento al concetto di SIRS associata ad infezione, secondo lo schema descritto in Tabella 1.

Tabella 1. Definizione di sepsi secondo la 1° definizione

INFEZIONE	Processo patologico causato dall’invasione di microorganismi patogeni o potenzialmente tali, in tessuti, fluidi o cavità corporee normalmente sterili.
SIRS	Risposta infiammatoria sistemica a un’ampia varietà di processi non specifici (infezioni, traumi, ustioni, pancreatiti,…). E’ caratterizzata dalla presenza di almeno 2 dei seguenti criteri: Temperatura corporea > 38°C o < 36°C Frequenza cardiaca > 90 bpm Frequenza respiratoria > 20 atti/min o PaCO2 < 32 mmHg Conta dei globuli bianchi > 12000/ml o < 4000/ml o di neutrofili immaturi > 10%.
SEPSI	Risposta infiammatoria sistemica (SIRS) conseguente a un’infezione, documentata o fortemente sospetta. La diagnosi di sepsi richiede la presenza di almeno 2 criteri SIRS.
SEPSI SEVERA	Sepsi associata ad una disfunzione d’organo (una o più) lontano dalla sede di infezione, ipotensione o ipoperfusione.
SHOCK SETTICO	Sepsi severa caratterizzata da un’ipotensione arteriosa non riconducibile ad altre cause (PAS < 90 mmHg, MAP < 70 mmHg o una riduzione della PAS di > 40 mmHg rispetto alla PAS basale), che non risponde alla riespansione volemica. La possibilità di risolvere l’ipotensione con farmaci vasopressori o inotropi non esclude la diagnosi di shock settico. Lo shock settico è definito refrattario se persiste per più di un’ora e non risponde né alla somministrazione di liquidi, né ai farmaci vasopressori.

Gli stessi concetti erano stati ripresi dalla seconda International Sepsis Definition Conference nel 2001¹⁰ con l’aggiunta di una serie ampia ed articolata di criteri per il riconoscimento del paziente settico. L’utilizzo del concetto di SIRS per la definizione di sepsi è gravato dal problema della scarsa specificità, in quanto molteplici condizioni cliniche non infettive possono essere associate ad un quadro di SIRS. Nell’ambito del Pronto Soccorso moltissimi pazienti presentano criteri compatibili con una SIRS, ma solo alcuni presentano un’infezione associata, mentre d’altro canto non sempre un’infezione determina una risposta infiammatoria (Figura 1).

Inoltre, i criteri sviluppati per la II definizione presentavano il problema di essere difficilmente applicabili nel mondo reale, sia per la complessità derivante dal numero di parametri considerati, sia per la scarsa specificità dei criteri.

Nel tentativo di ovviare a questi problemi e di identificare strumenti più agili da utilizzare nella pratica clinica, la nuova definizione di sepsi, pubblicata nel febbraio 2016 da parte dell’European Society of Intensive Care Medicine e della Society of Critical Care Medicine¹¹, rivoluziona i criteri precedenti, superando il concetto di SIRS e distinguendo nettamente l’infezione con fisiologica risposta del paziente dal quadro di sepsi, intesa come anomala risposta dell’ospite che, in maniera indipendente dall’infezione, induce danno d’organo.

Nuova terminologia e definizioni

La sepsi è definita come una disfunzione d’organo con pericolo per la vita causata da una inappropriata risposta dell’ospite all’infezione.
La disfunzione d’organo può essere identificata come cambiamento acuto nel punteggio totale del SOFA score di 2 punti conseguente all’infezione.
Lo score basale del SOFA può essere ipotizzato pari a 0 nei pazienti per i quali non era nota una preesistente disfunzione d’organo.
Un SOFA score di 2 si associa ad un rischio di mortalità di circa il 10% nella popolazione generale ospedalizzata con sospetta infezione. Anche pazienti che si presentano con modesti segni di disfunzione possono deteriorarsi successivamente, enfatizzando la gravità della loro condizione e la necessità di un intervento rapido ed appropriato, se ancora non intrapreso.
Il qSOFA permette di riconoscere prontamente i pazienti con sospetta infezione per i quali è possibile prevedere un prolungato periodo di permanenza in TI o la morte.
Lo shock settico è un sottogruppo della sepsi nel quale le alterazioni circolatorie e cellulari/metaboliche sono sufficientemente importanti da determinare un sostanziale aumento della mortalità.
I pazienti con shock settico posso essere identificati mediante l’associazione del quadro clinico di sepsi associate ad ipotensione persistente che necessita di vasopressori per mantenere la PAM di 65 mmHg e che presentano livelli di lattato sierico >18 mg/dl nonostante adeguata rianimazione volemica. La mortalità in ospedale di questi pazienti supera il 40%.

Abbreviazioni. PAM: pressione arteriosa media; qSOFA, quick SOFA; SOFA: Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment.

Con la nuova definizione si distingue nettamente il quadro di infezione con appropriata risposta flogistica dell’ospite, che non viene più chiamata sepsi, da quello di infezione accompagnata da una risposta flogistica abnorme e lesiva per l’organismo che la produce. In questo modo ciò che precedentemente era definito sepsi severa diviene sepsi, mentre il concetto di shock settico rimane invariato.

L’altro fondamentale cambiamento riguarda il metodo di riconoscimento: l’introduzione del SOFA (Sequential[Sepsis-Related]Organ Failure Assessment Score) come score di riferimento per la valutazione del danno d’organo risponde a criteri di accuratezza e semplicità. I pazienti ospedalizzati che presentano un SOFA pari o maggiore a 2 hanno una mortalità del 10%, e devono quindi essere gestiti con un livello di attenzione e risorse adeguato.

Nel tentativo di rendere più immediato ed efficace il riconoscimento del paziente settico, anche in condizioni di scarsa disponibilità di risorse e nelle fasi precoci del soccorso, è stato introdotto il concetto di quick SOFA (qSOFA). Il qSOFA si basa sull’utilizzo di 3 parametri obiettivi: livello di coscienza alterato (GSC < 15 o AVPU ≠ da A), PAS < 100 mmHg, FR > 22/min. In presenza di almeno due di questi parametri alterati in presenza di infezione si pone il sospetto di sepsi; in questi pazienti il rischio di morte è elevato ed è corretto attuare i protocolli di gestione appropriati.

SOFA (Sequential[Sepsis-Related]Organ Failure Assessment Score)

Criteri di diagnosi di sepsi e shock settico

SEPSI		SHOCK SETTICO
Infezione + SOFA ≥ 2 • Pa=2/FiO2 • Piastrine • Bilirubina • PAM + inotropi/vasocostr. • GCS • Creatinina • Diuresi		Sepsi + Ipotensione refrattaria che richiede vasopressori per mantenere PAM ≥ 65 mmHg e Iperlattatemia > 15 mg/dl nonostante adeguato riempimento volemico

Infezione + qSOFA • PAS ≤ 100 mmHg • GCS < 15 • FR ≥ 22

Sofa

SOFA	Punteggio
Sistema	0	1	2	3	4
Respirazione
PaO2/Fio2, mmHg	≥ 400	< 400	< 300	< 200 con supporto	< 100 con supporto
Coagulazione
Piastrine	≥ 150.000	< 150.000	< 100.000	< 50.000	< 20.000
Fegato
Bilirubina (mg/dl)	< 1,2	1,2 – 1,9	2,0 – 5,9	6,0 – 11,9	≥ 12,0
Cardiovascolare	MAP ≥ 70 mmHg	MAP < 70 mmHg	Dopam < 5* o dobut	Dopam 5,1– 15 o nor.≤ 0,1*	Dopam > 15 o nor. > 0,1*
Sistema nervoso centrale
GCS	15	13 – 14	10 – 12	6 – 9	< 6
Renale
Creatinina (mg/dl)	< 1,2	1,2 – 1,9	2,0 – 3,4	3,5 – 4,9	> 5,0
Diuresi (ml/die)				< 500	< 200
*mcg/kg/min

In sostanza, il riscontro al Triage di un qSOFA ≥ 2 associato al sospetto di infezione, dovrebbe indurre ad attivare un protocollo di immediato riconoscimento del sospetto di sepsi (codice Giallo al Triage) e le conseguenti azioni (emocolture, antibioticoterapia, rianimazione volemica). Il successivo riscontro di un SOFA ≥ 2 confermerà l’ipotesi diagnostica.
L’assenza dei criteri qSOFA non deve comunque distogliere gli operatori dal sospetto di sepsi qualora vi siano altri elementi clinici che lo inducano. In particolare, qualsiasi danno d’organo non altrimenti giustificabile deve far sospettare un quadro di sepsi.
L’introduzione del SOFA score e del qSOFA come criteri per il riconoscimento e la diagnosi di sepsi ha provocato un ampio dibattito nella comunità scientifica. In particolare è stata contestata la sensibilità dei nuovi parametri rispetto ai criteri SIRS e rispetto ai criteri NEWS (National Early Warning Score), utilizzata come standard per il riconoscimento precoce nei progetti della UK Sepsis Trust.

News

Nel sistema NEWS un punteggio globale maggiore di 7 o un livello pari a 3 per un singolo parametro definiscono un elevato livello di allarme che richiede un intervento immediato.

Nonostante l’ampio dibattito ed alcuni studi che ne hanno messo in dubbio la validità, recenti studi prospettici hanno confermato la validità del qSOFA nel riconoscimento precoce del paziente settico¹².

Concetti Chiave della Sepsi secondo la III definizione

La sepsi è la causa principale di morte per infezione, specialmente se non riconosciuta e trattata prontamente. Il suo riconoscimento richiede attenzione obbligatoria e precoce.
La sepsi è una sindrome causata da fattori legati al patogeno e fattori legati all’ospite (per es.: sesso, popolazione di appartenenza ed altri determinanti genetici, età, comorbidità, ambiente) con caratteristiche che evolvono nel tempo. Ciò che differenzia la sepsi dall’infezione è una risposta dell’ospite aberrante o disregolata e la presenza di disfunzione d’organo.
La disfunzione d’organo provocata dalla sepsi può essere occulta; quindi la sua presenza deve essere considerata in ogni paziente che si presenta con un’infezione. Inoltre un’infezione non riconosciuta può essere la causa di una disfunzione d’organo di nuova insorgenza. Ogni disfunzione d’organo non spiegata dovrebbe far sospettare la possibilità di una sottostante infezione.

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